sectionOne-bg_image
sectionOne-bg_image
УЗНАЙТЕ

о роли существующих и перспективных биомаркеров в терапии метастатического рака желудка

cloud image
cloud image

Несмотря на сложность ситуации, ранее открытые и только появляющиеся биомаркеры позволяют стратифицировать пациентов для подбора таргетной терапии, а тестирование на определенные биомаркеры может дать более полное представление о диагнозе пациента и помочь принять более обоснованные решения.

Изучение достижений в области биомаркеров начинается здесь.
SCROLL TO EXPLORE
landscape_image
landscape_image
ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ

В клинический «ландшафт»
рака желудка

ВЫБЕРИТЕ ОДИН ИЗ БИОМАРКЕРОВ, ПРИВЕДЕННЫХ НИЖЕ, ЧТОБЫ УЗНАТЬ БОЛЬШЕ

Этот список биомаркеров рака желудка не является исчерпывающим. Могут существовать и другие не упомянутые на этом сайте.

CLDN18.2 - Клаудин 18, изоформа 2; FGFR2b - рецептор фактора роста фибробластов 2b; HER2 - рецептор эпидермального фактора роста человека 2; MSI - микросателлитная нестабильность; PD-L1 - лиганд программированной клеточной смерти 1.

ПОТРЕБНОСТЬ В СОВРЕМЕННОЙ ДИАГНОСТИКЕ

Несмотря на достижения науки, рак желудка (РЖ) - по-прежнему одно из самых смертоносных онкологических заболеваний1

РЖ занимает 5-е место по заболеваемости. В России, в 2024 г было диагностировано 30 423 новых случая РЖ, из которых 78,5% пациентов имели распространённую* стадию заболевания1

РЖ является 2-й по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний в России.1

*Местно-распространенный (II и III стадии) и метастатический (IV стадия) РЖ/ПЖП согласно классификации TNM, описанной в Клинических практических рекомендациях NCCN в области онкологии (NCCN Guidelines®).14

По мере появления новых биомаркеров появляется все больше возможностей для лечения местнораспространенного неоперабельного или метастатического рака желудка (РЖ)/пищеводно-желудочного перехода (ПЖП)


СУЩЕСТВУЮЩИЕ БИОМАРКЕРЫ

Определяют подходы к терапии:

  • HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2) рецептор тирозинкиназы, связанный с активацией нисходящих сигналов, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток, а также их подвижности, инвазии, адгезии 6,8
  • MSI (микросателлитная нестабильность) характеризуется соматическими изменениями в последовательностях микросателлитов, которые связаны с нестабильностью генома 6,9
  • PD-L1 (лиганд программированной клеточной смерти 1) может связываться с рецептором PD-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1) на лимфоцитах, что позволяет опухолям избегать иммунного надзора. 10
  • CLDN18.2 (Клаудин 18, изоформа 2) - это клеточный мембранный белок, который в норме находится между клетками слизистой оболочки желудка и обеспечивает барьерную функцию. При опухолевой трансформации структура плотных контактов нарушается и CLDN18.2 становится доступен на поверхности клетки, что делает его мишенью для антител 5,31

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ

помогают идентифицировать ранее не определяемые подгруппы пациентов с РЖ/ПЖП

  • FGFR2b (рецептор фактора роста фибробластов 2b)
    это вариант FGFR2, трансмембранного рецептора тирозинкиназы, связанного с сигнальным путем, который опосредует различные клеточные процессы, такие как митогенез, дифференцировка, пролиферация клеток, ангиогенез и инвазия 6,7

Большинство биомаркеров могут быть обнаружены с помощью стандартных, широко признанных тестов, например, иммуногистохимического исследования (ИГХ).


СУЩЕСТВУЮЩИЕ БИОМАРКЕРЫ

CLDN18.2:
IHC11*

PD-L1:
ИГХ14–17*‡

HER2:
ИГХ, ISH, NGS14–17*§

MSI/MMRd:
ПЦР, NGS/ИГХ14–16*

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ БИОМАРКЕРЫ

FGFR2b:
ИГХ, NGS12,13*†

ИГХ - иммуногистохимия; ctDNA - циркулирующая опухолевая ДНК; ISH - гибридизация in situ; MMRd - дефицит репарации несоответствия ДНК;
NGS - секвенирование нового поколения; ПЦР - полимеразная цепная реакция.

* Для определения экспрессии используются тесты ИГХ и ПЦР; 11,14–16 Для амплификации используются тесты ctDNA, ISH и NGS13–17
† ИГХ обнаруживает сверхэкспрессию FGFR2b; NGS обнаруживает амплификацию гена FGFR2 с помощью ctDNA.13,14
‡ Различные диагностические анализы.18
§ § Другие методы исследования (FISH - метод флуоресцентной гибридизации in situ; SISH - гибридизация in situ с использованием серебра; CISH - хромогенная гибридизация in situ; DDISH -двухцветная, двухгаптеновая, брайтфилдская гибридизация in situ).17



Распространенность биомаркеров среди пациентов с раком желудка/пищеводно-желудочного перехода.

Оценки распространённости биомаркеров в отдельных исследованиях приведены ниже. Данные о распространённости могут различаться в разных исследованиях из-за неоднородности опухоли, различий в популяции пациентов, методологии клинических испытаний и используемых диагностических тестов. 8,19–21


РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БИОМАРКЕРОВ

CLDN18.211,19,22
(высокая экспрессия)‖¶

33–38%

FGFR2b20
(положительный)

30%

PD-L121,23
(варьируется в зависимости от множества факторов)**

CPS ≥1: 67-73%
CPS ≥5: 29-31%
CPS ≥10: 16-18%

HER2
(Положительный результат)

22%8

MSI
(MSI-высокий)

4-6%24

‖ 2+/3+ окрашивание методом ИГХ в более чем 70% опухолевых клеток. Включая местно распространенную неоперабельную аденокарциному или аденокарциному мРЖ/ПЖП. 11

Высокая экспрессия: 2+/3+ ИГХ-окрашивание в ≥75% опухолевых клеток. 19


CPS - комбинированный показатель позитивности; мРЖ/ПЖП = метастатический рак желудка/пищеводно-желудочного перехода.

** Распространенность PD-L1 при различных пороговых значениях CPS все еще изучается. Данные взяты из рандомизированного контролируемого исследования и реального ретроспективного изучения медицинской документации. 21,23


Хронология открытий целевых биомаркеров25–29

Timeline of targetable biomarker discoveries
Timeline of targetable biomarker discoveries

В 2021 году ASCO признала молекулярное профилирование рака желудочно-кишечного тракта достижением года.30

CLDN18.2
Клаудин 18, изоформа 2

CLDN18.2

CLDN18.2 - это новый биомаркер, определение которого может помочь подобрать таргетную терапию пациентам с местно-распространенным или метастатическим РЖ/ПЖП 5,31

Клаудины - это семейство трансмембранных белков:2,28

Клаудины являются основным компонентом плотных контактов эпителия и эндотелия, которые участвуют в контроле потока молекул между клетками.2–4

Клаудины присутствуют во всем организме, но две специфические сплайсинговые изоформы CLDN18 локализованы в определенных типах тканей:2,28

  • CLDN18.1 является доминирующей изоформой в нормальной, здоровой легочной ткани2,28
  • CLDN18.2 является доминирующей изоформой в нормальных, здоровых эпителиальных клетках желудка2,28

Доклинические исследования показали, что CLDN18.2 может становиться более доступным для антител по мере развития опухолей желудка. 2,32,33

CОДЕРЖИТСЯ В ЗДОРОВЫХ ТКАНЯХ

 

health-tissue-v2
health-issue-mobile-v2

В эпителиальных клетках желудка CLDN18.2 обычно содержится в супрамолекулярном комплексе с плотным соединением2,4,33

Он регулирует селективные барьерные свойства и способствует адгезии эпителия от клетки к клетке.2–5

ПОДВЕРГАЕТСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ В ПРОЦЕССЕ ОНКОГЕНЕЗА

CLDN18.2 exposure during tumorigenesis.
CLDN18.2 exposure during tumorigenesis.


Злокачественная трансформация приводит к нарушению полярности и потере структуры.32,33 В результате CLDN18.2 может быть более доступным для антител.2,32,33

СОХРАНЯЕТСЯ ВО ВРЕМЯ ТРАНСФОРМАЦИИ

CLDN18.2 presence throughout malignant transformation.
CLDN18.2 presence throughout malignant transformation.

Присутствие CLDN18.2 сохраняется на протяжении всей злокачественной трансформации, как в очаге первичной опухоли, так и при метастазах. 2,3


Хотя CLDN18.2 не присутствует в здоровых тканях, кроме эпителиальных клеток желудка, он также может выявляться при опухолях пищевода, поджелудочной железы, легких и яичников.2

Обнаружение CLDN18.2 позволяет идентифицировать ранее неопределяемую группу пациентов.

Согласно проведенным исследованиям клаудин18.2 определяется приблизительно в 70% случаев местнораспространенного или метастатического РЖ/ПЖП и примерно у 38% пациентов с местнораспространенным или метастатическим РЖ/ПЖП выявляется высокая экспрессия.19,22

Detecting the presence of CLDN18.2 identifies a previously undefined patient population
Detecting the presence of CLDN18.2 identifies a previously undefined patient population
  • Высокая экспрессия: 2+/3+ ИГХ-окрашивание в ≥75% опухолевых клеток19
  • Обнаружение CLDN18.2 может быть выполнено стандартными методами окрашивания ИГХ, как и в случае многих других биомаркеров11

У части пациентов с местнораспространенным или метастатическим РЖ/ПЖП с высокой экспрессией клаудина18.2, может быть выявлен положительный результат на другие биомаркеры.19

  • В исследовании реальной клинической практики образцы с гиперэкспрессией клаудина18.2 показали лишь частичную коэкспрессию со следующими биомаркерами:19


Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21
Few patients with locally advanced or mG/GEJ cancer who are CLDN18.2+ (high expression*) also test positive for other biomarkers.21



* Высокие уровни экспрессии CLDN18.2: интенсивность 2+ и 3+ в ≥75% опухолевых клеток.19
† Исследуемая популяция была ограничена 350 пациентами европеоидной расы с местнораспространенным или метастатическим РЖ/ПЖП , из которых 117 пациентов имели высокую экспрессию CLDN18.2. FGFR2b в данном исследовании не оценивался.

CLDN18.2 экспрессируется как в опухолях диффузного типа, так и в опухолях “кишечного” типа.4

  • Опухоли диффузного типа, чаще встречающиеся в Великобритании, США и других западных странах, ассоциируются с худшим прогнозом, чем опухоли кишечного типа.34,35

FGFR2b
рецептор фактора роста фибробластов 2b

FGFR2b

FGFR2b — это потенциальный биомаркер для подбора таргетной терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим РЖ/ПЖП7,20


FGFR2b - это рецепторная тирозинкиназа, которая играет важную роль в нормальном развитии клетки36

  • Передача сигналов FGFR2b играет ключевую роль во многих биологических процессах, но при определенных условиях участвует в развитии рака36,37
  • FGFR может быть связан с более высокой T-стадией (размером опухоли и ее распространением в близлежащие ткани) и более высокой N-стадией (метастазы в лимфоузлы).7
  • FGFR2b является членом семейства FGFR и представляет собой сплайсинговую изоформу, экспрессируемую в различных типах эпителиальных клеток. 29,38

Амплификация FGFR2 в значительной степени связана со сверхэкспрессией рецептора FGFR2 при раке желудка39

НОРМАЛЬНАЯ КЛЕТКА

CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.

В нормальных клетках передача сигналов FGFR является важным компонентом развития клеток. Неконтролируемый путь FGFR2, вызываемый мутациями или транслокациями, играет решающую роль в развитии нескольких типов опухолей.40

КЛЕТКИ РАКА ЖЕЛУДКА

CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.

Избыточная экспрессия FGFR2 и усиленная передача сигналов могут быть ключевыми факторами развития рака желудка. 40

Обнаружение специфических изоформ FGFR2 (например, FGFR2b) или сверхэкспрессии лиганда FGF может стать основой для выявления новых прогностических биомаркеров рака желудка40

Положительный результат тестирования на FGFR2b может наблюдаться в 30% случаев местнораспространенного или метастатического РЖ/ПЖП.20

FGFR2b positivity can be observed in 30% of mG/GEJ cancers.22
FGFR2b positivity can be observed in 30% of mG/GEJ cancers.22


Положительный результат тестирования на FGFR2b: сверхэкспрессия (ИГХ) и/или амплификация гена с помощью циркулирующей опухолевой ДНК (NGS-секвенирование).

Определение FGFR2b может быть выполнено с помощью следующих тестов:13,14

  • Сверхэкспрессия FGFR2b с использованием ИГХ12
  • NGS12,13

FGFR2b является потенциальным биомаркером рака желудка, и поэтому имеются скудные данные о коэкспрессии с другими биомаркерами

Биомаркер Биомаркер Частичное совпадение показателей распространенности Референс
FGFR2b CLDN18.2 Неизвестен* В настоящее время недоступен*
FGFR2b PD-L1+ Неизвестен† В настоящее время недоступен†
FGFR2 HER2 (3+) 0.3% В январе 201441
FGFR2b MSI/MMR Неизвестен‡ В настоящее время недоступен‡

* Поиск в PubMed с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) и (CLDN18.2) не выявил никаких статей, по данным на март 2024 года.
† Поиск в PubMed с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) и (PD-L1) выявил пять статей, ни в одной из которых не содержалась информация, касающаяся распространенности коэкспрессии этих двух биомаркеров, по данным на март 2024 года.
‡ Поиск в PubMed с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) и (MSI) выявил семь статей, ни в одной из которых не содержалась информация, касающаяся распространенности коэкспрессии этих двух биомаркеров. Поиск с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) и (MMR) обнаружил две статьи, ни в одной из которых не содержалась информация, касающаяся распространенности коэкспрессии этих двух биомаркеров, по данным на март 2024 года.

HER2
рецептор эпидермального фактора роста человека 2

HER2

HER2 был первым биомаркером, который стал определяться при местнораспространенном или метастатическом РЖ/ПЖП6

HER2 - это рецептор-тирозинкиназа, которая сверхэкспрессируется и/или амплифицируется при раке желудка/пищеводно-желудочного перехода6

HER2 - это протоонкоген, который участвует в сигнальных путях, стимулирующих рост и дифференцировку клеток.17

  • С момента своего обнаружения при раке молочной железы исследования показали, что HER2 выявляется при нескольких видах рака, включая опухоли толстой кишки, яичников, предстательной железы, легких, желудка и пищеводно-желудочного перехода17
  • Cверхэкспрессия и/или амплификация HER2 может привести к неконтролируемому росту клеток и их опухолевой трансформации8, однако механизмы, которые приводят к амплификации генов, остаются в значительной степени неизвестными42

На поверхности нормальных клеток рецепторы HER2 представлены в небольшом количестве (см. рисунок ниже), поэтому образуется мало гетеродимеров, а сигналы роста относительно слабы и поддаются контролю.43

НОРМАЛЬНАЯ КЛЕТКА

Нормальная клетка с низкой экспрессией рецептора белка HER2 и небольшим количеством гетеродимеров рецептора HER2 на клеточной поверхности43

HER2+ РАКОВАЯ КЛЕТКА

her2 gene

При избыточной экспрессии и/или амплификации HER2 на поверхности клетки образуется множество гетеродимеров рецептора HER2, и клеточная передача сигналов усиливается, что приводит к повышенной чувствительности к факторам роста и злокачественному росту43

По имеющимся данным экспрессия HER2 выявляется в 22% случаев метастатического РЖ/ПЖП.8

HER2 positivity has been reported in 22% of advanced G/GEJ cancers.10
HER2 positivity has been reported in 22% of advanced G/GEJ cancers.10


Выявление HER2 может быть выполнено с помощью методов ИГХ, гибридизации in situ и NGS, и, как правило, в большей степени связано с опухолями кишечного типа.8,14,17*

  • Согласно рекомендациям диагностику на HER2 следует начинать с ИГХ, при сомнительном результате (2+) дополнительно проводится гибридизация in situ14

    • Методы ISH включают FISH, SISH, CISH и DDISH14,17
  • Положительные (3+) или отрицательные (0 или 1+) результаты ИГХ не требуют дальнейшего тестирования с помощью ISH14



Положительность по HER2: сверхэкспрессия (IHC3+) и/или амплификация гена (FISH-положительный результат).


Выявленная коэкспрессия HER2 с другими биомаркерами в раке желудка по данным трех исследований составила:

Биомаркер Биомаркер Частичное совпадение показателей распространенности Референс
HER2 CLDN18.2 12-15% Pellino 2021,19
Moran 2018,44
Schuler 201745
HER2 PD-L1+ 7.4% Angell 201846
HER2 MSI 11.1% Angell 201846
HER2 FGFR2 0.3% Su 201441



CISH - хромогенная гибридизация in situ; DDISH - двухцветная, двухгаптеновая, брайтфилдская гибридизация in situ; FISH - метод флуоресцентной гибридизации in situ; ИГХ - иммуногистохимический; ISH - гибридизация in situ; NGS - секвенирование нового поколения; SISH - гибридизация in situ с использованием серебра.

Сначала следует рассмотреть вопрос о ИГХ/ISH, а затем, при необходимости, провести дополнительное тестирование NGS 14

MSI
микросателлитная нестабильность

MSI

MSI является биомаркером, который можно обнаружить при широком спектре типов солидных опухолей, включая рак желудка/ПЖП9



Экспрессия MSI связана с нестабильностью генома и повышенной восприимчивостью к развитию опухолей.6

Микросателлиты - это повторяющиеся последовательности нуклеотидов в ДНК.9

  • MSI возникает, когда система репараций ДНК (MMR) не функционирует должным образом.9

    • Эта поломка препятствует нормальному восстановлению и коррекции ДНК, что приводит к возникновению несоответствий9
    • Гены MMR являются одними из наиболее часто мутирующих при раке9
    • Опухоли с экспрессией нестабильных микросателлитов ≥30% называются MSI-high (MSI-H).6
  • MSI чаще всего встречается при колоректальном раке, однако также была обнаружена при многих других типах рака9
  • Рак желудка с высоким уровнем MSI характеризуется ярко выраженным агрессивным биологическим поведением и фенотипом муцинозной аденокарциномы47

Основными механизмами, приводящими к сбою в системе MMR, являются генетические и эпигенетические изменения в h-MLH1 и h-MSH2, и реже в h-MSH6 и h-PMS248

МИКРОСАТЕЛЛИТНО-СТАБИЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ

ОПУХОЛЬ С ВЫСОКИМ MSI

MMRd - дефицит MMR.

Поскольку соматические мутации при MSI-H раке желудка достаточно распространены, точно определить гены-мишени, мутации в которых приводят к канцерогенезу желудка, очень тяжело, однако опухоли с MSI более подвержены мутациям в онкогенах EGFR, KRAS, PIK3CA и MLK348


В геномно стабильных опухолях с функционирующей системой MMR ошибки репликации ДНК возникают редко. И наоборот, при высоком уровне MSI/MMR-d ошибки репликации ДНК остаются незамеченными и не устраняются, что приводит к образованию опухоли с высокой мутационной нагрузкой. Такие гипер-мутированные раковые клетки чрезмерно продуцируют нео-антигены, которые представлены молекулами MHC (молекулы главного комплекса гистосовместимости, major histocompatibility complex) на поверхности клеток, стимулируя активацию Т-клеток и проникновение в опухоль иммунных клеток. Чтобы противодействовать этому активному иммунному ответу, опухолевые клетки активируют контрольные молекулы, например, PD-L1, для подавления противоопухолевой активности.49,50

PD-L1 - лиганд программированной клеточной смерти 1.

MSI-H выявляется в 4% случаев местнораспространенного/метастатического РЖ/ПЖП.24

MSI-H has been reported in 4% of mG/GEJ cancers.26
MSI-H has been reported in 4% of mG/GEJ cancers.26

MSI-H - MSI-высокий.


Выявление MSI может проводиться различными методами.14

  • MSI может быть обнаружена с помощью молекулярного тестирования на основе ПЦР и NGS.
  • Экспрессию гена MMR можно проанализировать с помощью ИГХ.

MMRd - дефицит MMR.

Коэкспрессия MSI/MMR и других биомаркеров рака желудка представлена в таблице ниже; коэкспрессия MMR (dMMR) и CLDN18.2 минимальна.

Биомаркер Биомаркер Частичное совпадение показателей распространенности Референс
dMMR CLDN18.2 15% Pellino 202119
MSI PD-L1+ 53.2% Angell 201846
MSI HER2 (3+) 4.2% Angell 201846
MSI/MMR FGFR2b Неизвестно* В настоящее время недоступен *

* Поиск в PubMed с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) и (MSI) выявил семь статей, ни в одной из которых не содержалась информация, касающаяся распространенности коэкспрессии этих двух биомаркеров. Поиск с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) И (MMRd) выявил две статьи, ни в одной из которых не содержалась информация, касающаяся распространенности коэкспрессии этих двух биомаркеров, по данным на март 2024 года.

PD-L1
лиганд программированной клеточной смерти 1

PD-L1

Среди биомаркеров при местнораспространенном или метастатическом РЖ/ПЖП PD-L1 является одним из самых новых, который стал использоватся для принятия решения о выборе терапии14,27



PD-L1 - это трансмембранный белок, который может экспрессироваться на различных опухолевых клетках и/или иммунных клетках.51

  • При связывании с PD-1 он действует как молекула, ингибирующая Т-клетки, что приводит к уклонению от иммунного ответа и последующему выживанию опухолевых клеток.51
  • Экспрессия PD-L1 обнаружена в различных опухолях, включая рак легких, толстой кишки, яичников и желудка.52
  • Однако экспрессия PD-L1 на поверхности клеток не всегда одинакова в разных типах тканей18

    • Различные исследования показали несоответствие уровней PD-L1 в первичной опухоли и в метастатических очагах18
    • Уровни экспрессии также могут изменяться в процессе прогрессирования заболевания, поскольку на PD-L1 влияют изменения в иммунном ответе18

PD-L1 является ключевым регулятором иммунной толерантности и иммунного истощения:53

НОРМАЛЬНАЯ КЛЕТКА

В нормальных тканях связывание PD-1/PD-L1 предотвращает чрезмерный иммунный ответ и защищает ткани от повреждения путем индукции иммунной толерантности53

КЛЕТКИ РАКА ЖЕЛУДКА

При раке желудка очаговая амплификация CD274 и передача сигналов, опосредованных IFN-γ (интерферон-y), могут приводить к сверхэкспрессии PD-L1 и истощению Т-клеток.53,54

  • На наивных (Th0-клетки) Т-клетках PD-1 экспрессируется только на низком уровне; первоначальная иммунная стимуляция может индуцировать экспрессию PD-1 на Т-клетках, В-клетках, макрофагах и дендритных клетках (см. рисунок выше)53
  • Избыточная экспрессия PD-L1 у пациентов с раком желудка, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр (EBV+), в первую очередь вызвана*:
    • Амплификацией гена CD274, кодирующего PD-L1, которая увеличивает число копий гена и приводит к усилению регуляции экспрессии мРНК; метилирование промотора гена подавляет его транскрипцию и передачу сигналов, опосредованных интерфероном (IFN)-γ, посредством активации фактора регуляции интерферона 3 (IRF3) (см. рисунок выше)54–56

*EBV+ рак желудка - это отдельный подтип рака желудка, определяемый EBV-инфекцией.


В ходе клинических исследований выявлен следующий уровень выявления PD-L121,23*†

Prevalence of PD-L1 has been reported for several positivity thresholds throughout clinical trials23,25*†
Prevalence of PD-L1 has been reported for several positivity thresholds throughout clinical trials23,25*†
Prevalence of PD-L1 has been reported for several positivity thresholds throughout clinical trials23,25*†
Prevalence of PD-L1 has been reported for several positivity thresholds throughout clinical trials23,25*†
Prevalence of PD-L1 has been reported for several positivity thresholds throughout clinical trials23,25*†
Prevalence of PD-L1 has been reported for several positivity thresholds throughout clinical trials23,25*†

CPS - суммарный комбинированный показатель позитивности.

* Исследуемая популяция была ограничена 592 пациентами с местнораспространенным или метастатическим РЖ/ПЖП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии первой линии препаратами платины и фторпиримидином.23
† В исследовании были проанализированы 56 образцов биоптатов, взятых у немецких пациентов с неметастатической аденокарциномой желудка, не подвергавшихся лечению.21

  • Различия в распространенности могут быть обусловлены несколькими факторами, такими как гетерогенность опухоли и методология клинических исследований (включая различия в популяции пациентов, методах окрашивания, алгоритмах оценки и диагностических анализах)18,57
  • Уровни экспрессии также могут изменяться в процессе прогрессирования заболевания, поскольку на PD-L1 влияют изменения иммунного ответа18

Экспрессию PD-L1 определяют с помощью ИГХ.14

При оценке взаимосвязи между PD-L1 при двух пороговых значениях положительности данные свидетельствуют о том, что существует ограниченное совпадение с CLDN18.2 и HER2

Биомаркер Биомаркер Частичное совпадение показателей распространенности Референс
PD-L1 (CPS ≥1) CLDN18.2 28% Pellino 202119
PD-L1 (CPS ≥5) CLDN18.2 20% Pellino 202119
PD-L1+ HER2 (3+) 3.2% Angell 201846
PD-L1+ MSI 53.2% Angell 201846
PD-L1 FGFR2 Неизвестен* В настоящее время недоступен*

* Поиск в PubMed с использованием поисковых запросов (рак желудка), (FGFR2) И (PD-L1) выявил пять статей, ни в одной из которых не содержалась информация, касающаяся распространенности коэкспрессии этих двух биомаркеров, по данным на март 2024 года.

Резюме

РЕЗЮМЕ

Выявление биомаркеров позволяет подобрать оптимальную таргетную терапию для пациентов с раком желудка/пищеводно-желудочного перехода


Клинические рекомендации

Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) по диагностике и лечению рака желудка рекомендуют проводить скрининг на HER2, PD-L1 и MSI-H/dMMR.15,16

NICE рекомендует провести скрининг HER2 на наличие метастатической эзофагогастральной аденокарциномы.58

CLDN18.2 является новым биомаркером местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномы желудка, требующим проведения стандартизированного иммуногистохимического анализа (ИГХ) для выявления гиперэкспрессии в клинической практике.53,54

В настоящее время изучается амплификация/гиперэкспрессия FGFR2, и ожидается его валидация в качестве биомаркера в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).53,54


Выявление новых, перспективных биомаркеров позволяет получить более полное представление о РЖ/ПЖП:

  • Стандартные методы окрашивания при ИГХ позволяют выявить широкий спектр перспективных и существующих биомаркеров.

    • Метод ИГХ может обнаруживать CLDN18.2, FGFR2b, HER2, MMR и PD-L111,12,14
    • При РЖ/ПЖП другие методы тестирования часто фокусируются на специфических биомаркерах, например: NGS для FGFR2b, ISH/NGS для HER2* и ПЦР/NGS для MSI13,14,17

  • *Сначала следует рассмотреть вопрос о ИГХ/ISH тестировании, а затем, при необходимости, провести дополнительное тестирование NGS14

    • У 38% пациентов с местнораспространенным/метастатическим РЖ/ПЖП была выявлена высокая экспрессия CLDN18.222
    • 30% больных раком желудка с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барр (EBV+) имеют положительный результат на FGFR2b20
  • HER2-позитивность в 22% случаев с местнораспространенным/метастатическим РЖ/ПЖП8
  • MSI-H при 4% с местнораспространенным/метастатическим РЖ/ПЖП24
  • PD-L1 при следующих порогах положительности: 67–73% CPS ≥1, 29–31% CPS ≥5 and 16–18% CPS ≥1021,23

По мере продолжения исследований биомаркеров мы получаем больше информации об их распространённости при раке желудка/пищеводно-желудочного перехода что помогает принимать обоснованное решение о выборе той или иной терапии.

МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ.
ООО «АСТЕЛЛАС ФАРМА ПРОДАКШЕН» ИНН 7709948951 ОГРН 1147746234701
MA-MM-21659

Будь в курсе событий

Для того, чтобы задать вопрос о биомаркерах или получить иную дополнительную информацию, нажмите здесь или напишите на почту MedinfoRussia@astellas.com

*Нажимая на email вы подтверждаете, что ознакомились и принимаете условия Политики организации обработки и обеспечения безопасности персональных данных.

*А также, даете свое согласие на передачу информации, документов, в том числе содержащих персональные данные, по открытым каналам связи сети Интернет, а также даете свое согласие на обработку предоставляемых персональных данных

Заявление об ограничении ответственности

Источники

  1. Каприн АД. Состояние онкологической помощи населению России (заболеваемость) в 2024 году.
  2. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Clin Cancer Res 2008;14(23):7624–34.
  3. Dottermusch M, Kruger S, Behrens HM, et al. Virchows Arch 2019;475(5):563–71.
  4. Coatil, Lotz G, Fanelli GN, et al. Br J Cancer 2019;121(3):257–63.
  5. Li J, Zhang Y, Hu D, et al. Aging (Albany NY) 2020;12(14):14271–84.
  6. Matsuoka T, Yashiro M. World J Gastroenterol 2018;24(26):2818–32.
  7. Ahn S, Lee J, Hong M, et al. Mod Pathol 2016;29(9):1095–103.
  8. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi, et al. Gastric Cancer 2015;18(3):476–84.
  9. Baudrin LG, Deleuze JF, How-Kit A. Front Oncol 2018;8:621.
  10. Kawazoe A, Shitara K, Kuboki Y, et al. Gastric Cancer 2019;22(1):69–76.
  11. Sahin U, Tireci O, Manikhas G, et al. Ann Oncol 2021;32(5):609–19.
  12. Catenacci DV, Tesfaye A, Tejani M, et al. Future Oncol 2019;15(18):2073–82.
  13. Jogo T, Nakamura Y, Shitara K, et al. Clin Cancer Res 2021;27(20):5619–27.
  14. National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): gastric cancer version V.3.2026 (June 3, 2026). https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1434. Accessed July 2026.
  15. Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. Ann Oncol 2022;33(10):1005–1020.
  16. ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.2 October 2023. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastriccancer-living-guideline. Accessed November 2023.
  17. Abrahao-Machado LF, Scapulatempo-Neto C. World J Gastroenterol 2016;22(19):4619–25.
  18. Meng X, Huang Z, Teng F, et al. Cancer Treat Rev 2015;41(10):868–76.
  19. Pellino A, Brignola S, Riello E, et al. J Pers Med 2021;11(11):1095.
  20. Ooki A, Yamaguchi K. Gastric Cancer 2021;24(6):1169–83.
  21. Schoemig-Markiefka B, Eschbach J, Scheel AH, et al. Gastric Cancer 2021;24(5):1115–22.
  22. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Lancet 2023;S0140–6736(23)00620–7.
  23. Fuchs CS, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Gastric Cancer 2022;25(1):197–206.
  24. Fuchs CS, Doi T, Jang RW, et al. JAMA Oncol 2018;4(5):e180013. Erratum in: JAMA Oncol 2019;5(4):579.
  25. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, et al. Nature 1984;312(5994):513–6.
  26. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Science 1993;260(5109):816–9.
  27. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. J Exp Med 2000;192(7):1027–34.
  28. Niimi T, Nagashima K, Ward JM, et al. Mol Cell Biol 2001;21(21):7380–90.
  29. Matsunobu T, Ishiwata T, Yoshino M, et al. Int J Oncol 2006;28(2):307–14.
  30. Smith SM, Wachter K, Horward A, et al. J Clin Oncol 2021;39(10):1165–84.
  31. Arnold A, Daum S, von Winterfeld M, et al. Clin Transl Oncol 2020;22(12):2357–63.
  32. Rohde C, Yamaguchi R, Mukhina S, et al. Jpn J Clin Oncol 2019;49(9):870–6.
  33. Tureci O, Sahin U, Schulze-Bergkamen H, et al. Ann Oncol 2019;30(9):1487–95.
  34. Bickenbach K, Strong VE. J Gastric Cancer 2012;12(2):55–62. Erratum in: J Gastric Cancer 2012;12(4):262.
  35. Lee JY, Gong EJ, Chung EJ, et al. Gut Liver 2017;11(6):807–12.
  36. Kurban G, Ishiwata T, Kudo M, et al. Oncol Rep 2004;11(5):987–91.
  37. Azoury SC, Reddy S, Shukla V, et al. Int J Biol Sci 2017;13(12):1479–88.
  38. Katoh M. Cancer genomics and genetics of FGFR2 (Review). Int J Oncol 2008;33:233–237.
  39. Kim HS, Kim JH, Jang HJ, et al. J Cancer 2019;10(1):20–7.
  40. Hierro C, Alsina M, Sánchez M, et al. Ann Oncol 2017;28(6):1207–16.
  41. Su X, Zhan P, Gavine P R, et al. Br J Cancer 2014;110:967–75.
  42. Vicario R, Peg V, Morancho B, et al. PLoS One;10(6):e0129876.
  43. Rubin I, Yarden Y. Ann Oncol 2001;12(Suppl 1):S3–8.
  44. Moran D, Maurus D, Rohde C, et al. Ann Oncol 2018;29(8).
  45. Schuler MH, Al-Batran S, Zvirbule Z, et al. J Clin Oncol 2017;35(15):4038.
  46. Angell HK, Lee J, Kim K-M, et al. OncoImmunology 2019;8(2):1544442.
  47. Kim JY, Shin NR, Kim A, et al. Korean J Pathol 2013;47(1):28–35.
  48. Velho S, Fernandes MS, Leite M, et al. World J Gastroenterol 2014;20(44):16433–42.
  49. Ratti M, Lampis A, Hahne JC, et al. Cell Mol Life Sci 2018;75(22):4151–62.
  50. Eso Y, Shimizu T, Takeda H, et al. J Gastroenterol 2020;55(1):15–26.
  51. Wu Y, Chen W, Xu ZP, Gu W. Front Immunol 2019;10:2022.
  52. Qing Y, Li Q, Ren T, et al. Drug Des Devel Ther 2015;9:901–9.
  53. Ghosh C, Luong G, Sun Y. J Cancer 2021;12(9):2735–46.
  54. Nakano H, Saito M, Nakajima S, et al. Sci Reps 2021;11(1):1982.
  55. Budczies J, Denkert C, Győrffy B, et al. BMC Med Genomics 2017;10(1):74.
  56. Wang Y, Wang H, Yao H, et al. Front Pharmacol 2018;9:536.
  57. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Lancet 2021;398(10294):27–40.
  58. National Institute for Health and Care Excellence. NICE guideline [NG83]. Oesophago-gastric cancer: assessment and management in adults. Published January 24, 2018. https://www.nice.org.uk/guidance/ng83/chapter/Recommendations. Accessed December 2023.